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免疫治疗生物标志物之MSI

发布时间:2019-01-11 丨 阅读次数:

免疫治疗生物标志物之MSI

2017年5月,FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMP的实体瘤患者,这是首个基于肿瘤分子特征,而不是肿瘤来源批准的药物。MSI也是继PD-L1表达、TMB之后又一个有效的生物标志物。

MSI是什么?

微卫星(microsatelliteinstability,MS),是指分布在人类基因组中的简单重复DNA序列,一般由1-6个碱基组成,串联重复排列,重复5-50次,常见的重复单元为双碱基CA/GA或单碱基A/T等,存在于内含子等非编码区,在基因组中广泛存在。

MSI(microsatelliteinstability,MSI),即微卫星不稳定性,是指某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的改变。MSI按照出现频率可以划分为高度微卫星不稳定(MSI-H)、低度微卫星不稳定(MSI-L)及微卫星稳定(MSS)。

MSI是如何产生的?

MSI常由错配修复机制(MMP)功能缺陷引起,主要包括MMR基因突变或启动子高甲基化。MMP(MismatchRepair)是重要的DNA修复机制,能够识别及修复DNA复制或重组过程中可能产生的碱基错配,小范围的碱基缺失或插入及一些DNA损伤,有利于维持基因组稳定性。

dMMR是MMR修复机制故障,MMP修复能力下降或表达缺失。dMMR癌细胞由于错配修复机制出错,更易累积大量突变,产生新抗原,进而被免疫T细胞识别,获得更好的免疫治疗效果。

错配修复基因(MMP)发生胚系突变,导致MMR修复功能缺陷,这是Lynch综合症的发病机制,常见Lynch综合症患者中MMR基因突变位点易发生在四个相关基因中:MLH1,MSH2,MSH6及PMS2。MLH1启动子区域超DNA甲基化造成MMR功能缺陷也会引起MSI,在散发性结直肠癌的MSI患者中比较常见。

为什么要检测MSI?

MSI现象最早是于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中发现,与癌症发生有关,可用于癌症检测。MSI也是FDA批准的生物标志物,2017年5月,FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMP的实体瘤,随后又批准纳武利尤单抗用于MSI-H/dMMP的结直肠癌。

MSI是免疫治疗有效的Biomark,PD-1单抗重要预测指标之一,在KEYNOTE-016临床研究中,接受帕博利珠单抗治疗的149例MSI-H/dMMR肿瘤患者,结直肠癌患者的客观缓解率为36%,其他癌症患者的客观缓解率为46%。

MSI可以作为结直肠癌治疗与预后的标志,通常MSI-H的结直肠癌患者较MSS的结直肠癌患者有更好的预后,5年生存率要显著高于MSS结直肠癌患者,不倾向于淋巴结转移与远处转移,转化为恶性肿瘤的机率较其他类型低。但MSI-H的结直肠癌II期患者不能在5-FU方案治疗中获益,MSI是5-FU为基础的辅助化疗无效的预测因子。

此外,由于dMMP与Lynch综合症的发生相关,MSI检测有助Lynch综合症的筛查。

如何检测MSI?

MSI目前主要的检测方法是免疫组化(IHC)及PCR法。PCR法是通过检测MSI位点的序列变化,比较肿瘤组织与正常组织微卫星序列长度的差异,判断MSI状态,目前该方法是MSI检测的金标准。通常对5个位点(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26)进行检测。一般认为,5个位点中有2个不稳定即为MSI-H,或30%以上的重复序列不稳定时,判定为MSI-H。除PCR外,也有一些公司使用NGS的方法进行MSI检测,但其准确性及一致性尚有待进一步验证。

由于MSI多是由MMP基因功能缺陷引起的,可以通过免疫组化(IHC)检测MMR相关蛋白的表达情况来确定是否发生MSI,临床主要检测4种MMR基因相关蛋白,MLHl、MSH2、MSH6及PMS2,1个蛋白不表达即为dMMP。IHC方法与PCR法一致性较好,但有些MSI发生并不会出现MMR蛋白缺陷,因此临床上经常联合使用IHC和PCR技术检测MSI。

PD-L1、TMB及MSI的相互关系

目前的相关性研究发现MSI-H与TMB呈高度伴随表达,通常认为MSI-H是TMB-H的一个子集,10万人基因组测序结果显示,在MSI-H的患者中,97%的患者TMB不小于10个突变/Mb,83%的患者不小于20个突变/Mb,但是,只有16%的TMB高的患者,MSI是不稳定的。但是TMB高的病人,并不一定都是MSI不稳定的,还有相当一部分病人是MSI稳定型的。

TMB与PD-L1表达是两个相对独立的生物标志物,有研究发现发现PD-L1表达高低和TMB高低无关,PD-L1表达量低的,TMB不一定低,TMB低的,可能PD-L1表达是高的。但当PD-L1表达量和TMB同时都高时,通常疗效较好,而两者都低时,使用PD-1抑制剂,临床获益通常较低。

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